A fundação da basílica do Latrão remonta à época de Constantino, logo a seguir às últimas perseguições. O palácio Laterani, no monte Célio, pertencia então a Fausta, mulher de Constantino. Tendo-se convertido, o Imperador deu-o ao Papa para sua residência, e fundou junto dele a igreja do Latrão, que se tornou assim como que a catedral de Roma, e mãe de todas as igrejas do mundo. Foi consagrada pelo papa São Silvestre em 9 de novembro de 324 e dedicada ao Santíssimo Salvador. Tem por título a Transfiguração. No século XII deram-lhe um segundo titular, São João Batista, cujo nome estava ligado ao antigo batistério anexo à igreja. Devido ao culto aos dois São João, São João Batista e São João Evangelista introduzido pelos Papas, adveio-lhe o nome atual de São João de Latrão.
A basílica foi destruída, mas depois restaurada por Sérgio III (século X), e consagrada bem mais tarde por Bento XIII (1726).
Era na basílica e no palácio do Latrão que se reuniam os concílios romanos, muito freqüentes em certas épocas. Foi assim que aí se reuniram cinco concílios ecumênicos. Nessa basílica também tem lugar a estação nos dias mais solenes do ano litúrgico, e se conferem as ordens sacras e o batismo no dia da Páscoa.
O palácio de Latrão foi residência dos Papas até o século XIX.
Entre as relíquias mais ou menos autênticas que se mostram nessa basílica, está a mesa em que Nosso Senhor Jesus Cristo celebrou a Última Ceia, o copo do qual São João Evangelista bebeu o veneno que lhe deram, saindo ileso, além das cabeças de São Pedro e São Paulo, com um pedaço do manto de púrpura que os soldados de Pilatos colocaram sobre os ombros do Salvador.