Nada sabemos desse Papa do século V antes dele subir ao trono pontifício. Segundo o Liber Pontificalis, ele era filho de um cidadão de Tivoli, mas não se sabe a data de seu nascimento. Foi batizado com o nome de Castino, e trabalhou na Cúria Romana, convivendo muito com o papa São Leão, pelo que adquiriu muita experiência no serviço da Igreja. O que fez com que, com o falecimento do papa Santo Hilário em 468, ele fosse eleito para sucedê-lo, numa época muito tumultuada do mundo.

Com efeito, durante seu pontificado, o Império do Ocidente chegou ao fim. Pois, desde o assassinato de Valentiniano III, em 455, seguiu-se uma rápida sucessão de imperadores insignificantes, continuamente ameaçados por guerras ou revoluções.

Foi então que as tribos dos bárbaros Heruli invadiram a Itália, e seu líder, Odoacer, pôs fim ao Império, depondo o último imperador, Romulo Augusto, e assumindo o poder com o título de Rei da Itália.

Se bem que fosse herege ariano, Odoacer tratou a Igreja com muito respeito. Do mesmo modo, como manteve a maior parte da organização administrativa da cidade, essa mudança não produziu grandes diferenças.

Como papa, São Simplício teve que empregar toda sua energia na controvérsia com a seita Monofisita. Essa heresia tinha sido suscitada por Dióscoro, patriarca de Alexandria do Egito, e propagada pelo monge Eutiques. Sua tese central, que lhe deu o nome, era a de que em Jesus Cristo havia uma só natureza, a divina, e não também a humana.

O santo pontífice defendeu também vigorosamente a independência da Igreja e a autoridade da Sé Apostólica em questão de Fé, contra a tendência Césaro-papista dos Patriarcas de Bizâncio, que alegavam que a Igreja de Constantinopla tinha os mesmo privilégios honoríficos de que gozava o Bispo de Roma. O imperador bizantino Leão II, procurou obter de São Simplício a confirmação desses privilégios. O santo entretanto rejeitou seu pedido, pois ele tinha também como conseqüência limitar os direitos dos antigos patriarcados orientais.

Essa controvérsia não parou aí. Em 476 o general Basílico apossou-se do trono bizantino com o apoio do Exército e dos monofisitas. Arvorando-se em autoridade suprema, esse usurpador estabeleceu,  por um edito, que apenas os três primeiros sínodos ecumênicos deveriam ser aceitos. Rejeitava desse modo o Sínodo de Calcedônia e a carta do papa São Leão sobre a autoridade da Igreja de Roma.

Ora, praticamente todos os bispos da arquidiocese bizantina, por fraqueza ou oportunismo, assinaram o edito. Porém o bispo de Constantinopla, Acácio, ainda vacilava. Estava prestes a aderir ao edito quando a firme oposição da população, influenciada por monges genuinamente católicos em suas opiniões, o moveu a se opor ao Imperador, e a defender a fé ameaçada.

Os abades e os sacerdotes de Constantinopla se uniram então ao papa Simplício, que fez todos os esforços para manter o dogma católico e as definições do Concílio de Calcedônia.

Para dar, entretanto, alguma satisfação a Basílico, ele lhe escreveu em 10 de janeiro de 476 que: “Esta mesma norma da doutrina apostólica é firmemente mantida por (Pedro e) seus sucessores, a quem o Senhor confiou o cuidado de todo o redil de ovelhas, e a quem prometeu não deixá-lo até o fim dos tempos”.

Quando em 477, Zeno expulsou o usurpador e reconquistou o trono, enviou ao papa uma confissão de fé genuinamente católica. Em resposta  Simplício, em 9 de outubro do mesmo ano, depois de lhe dar os  parabéns por sua restauração no poder, o exorta a atribuir sua vitória a Deus, que desejava desta forma restaurar a liberdade da Igreja.

Entretanto, alguns séculos mais tarde essa tendência césaro-papista dos imperadores de Constantinopla os levaria ao irremediável cisma com a Igreja, que perdura até hoje.

Enfim esse Papa, que foi muito amado pelo povo católico e respeitado e temido pelos hereges, faleceu no dia 10 de março de 483.

Dele diz o Martirológio Romano Monástico: “Em Roma, no ano do Senhor de 488, os funerais do Bem-aventurado Simplício, papa. Testemunha da queda do Império Romano do Ocidente, defendeu corajosamente a causa da Igreja, e fez prevalecer a doutrina do Concílio de Calcedônia sobre Cristo, verdadeiro Deus e verdadeiro Homem”.